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为了下一代生育健听的儿女,听损家庭都该读读这篇,最全的听力损失遗传科普!

时间:2018年07月15日  信息来源:人工耳蜗网 录入:admin

耳聋


作者简介    袁慧军,“中国遗传性耳聋基因研究战略联盟”首席科学家,第三军医大学西南医院医学遗传中间主任,研究员,博士生导师,国家卓异青年基金获得者。中国遗传学会理事,中华医学会医学遗传学专业委员会常务委员,中国遗传学会遗传咨询专业委员会委员,中国遗传学会基因组学专业委员会委员,中华医学会耳鼻咽喉-头颈外科分会力学专业委员会委员。从事遗传性耳聋基因研究20年,在国际上首次发现了3个遗传性耳聋新基因(PCDH15,PRPS1和SMAC),取得了多项有国际影响力的研究成果,2012年荣获第五届“全国良好科技工作者”称号。

本文摘自“中国力语言康复科学杂志”

最新研究效果注解,现阶段我国人群携带遗传性耳聋致病基因突变的比例约为12%,即每100人中有12人携带可导致遗传性耳聋的基因缺陷。2008~2010年我国天赋性耳聋发生率分别为1.99‰、2.15‰和2.19‰,即每1000个复活儿中就有2~3名聋儿,其中一半以上的复活聋儿是由致聋基因突变导致的遗传性耳聋。假如不进行科学的干预和引导,这些家庭极有可能再次生育聋儿,有血缘关系的家族其他成员也存在生育聋儿的风险。必要分外细致的是,生育遗传性耳聋患儿的伉俪绝大部分力正常。现阶段40%以上的复活聋儿可以通过产前诊断得到预防,本文拟就聋儿家长及康复工作者高度关注的几个题目分享最新的科学研究进展及相干知识。

一、科学家通过耳聋遗传检测研究发现了什么?对耳聋患者及其家庭有何帮助?

截止2015年8月,全球的科学家通过大量遗传检测研究发现了200多个基因的功能非常与人类耳聋相干。1992年英国科学家发现了可引起I型Waardenburg综合征(耳聋、虹膜异色和眼距增宽)的致病基因PAX3和可引起Norrie病(耳聋和眼盲)的致病基因NDP,1993年美国科学家发现线粒体12S rRNA基因A1555G突变可引起氨基糖甙类药物高度敏感性耳聋,1995年发现了第一个非综合征型耳聋基因-POU3F4,1997年发现DFNB1致聋基因GJB2及DFNA1致聋基因DIAPH1。20世纪90年代末,美国哈佛大学儿童医院等已将耳聋遗传检测列为常规临床基因诊断项目,解放军总医院自2004年起在国内率先辈行了GJB2、SLC26A4、线粒体基因A1555G临床耳聋遗传检测及产前诊断服务。

通过耳聋遗传检测,可以帮助耳聋患儿家庭找到耳聋病因,揭示遗传规律,展望再发风险,为遗传性耳聋家庭成员提供可靠的遗传咨询,通过产前诊断可以展望胎儿力状态、预防聋儿出生。耳聋遗传检测还可帮助临床大夫展望疾病的发生、发展过程,从分子水平揭示疾病的发病机制,为遗传性耳聋的诊断治疗与药物设计提供理论依据。

二、耳聋的遗传体例是什么?再发风险有多高?

以耳聋为唯一症状的非综合征型耳聋占遗传性耳聋总数的70%。非综合征型耳聋重要为孟德尔单基因遗传病,按遗传体例分为常染色体显性遗传(DFNA)、常染色体隐性遗传(DFNB)、X-连锁(DFNX)、Y-连锁(DFNY)和线粒体遗传,命名上后面的数字透露表现基因定位时间的顺序(DFNA1、DFNA2、DFNA3等)。DFNA占遗传性耳聋的15%~18%,DFNB占80%,DFNX占1%,线粒体遗传<1%,DFNY罕见报道。

对于常染色体显性遗传非综合征型耳聋(DFNA),先证者(家系中第一个被确诊为耳聋的人)的怙恃也是患者的几率较大。先证者同胞的发病风险依靠于先证者怙恃的遗传状态,假如先证者的怙恃之一有突变等位基因,则其同胞的发病风险为50%,如双亲均为杂合子患者,则其同胞发病的风险为75%,先证者的子女发病风险为50%,男女患病机会均等。

对于常染色体隐性遗传非综合征型耳聋(DFNB),先证者的怙恃多为拥有正常力的耳聋致病突变基因携带者,再次生育厥后代25%为耳聋患者。先证者的每个同胞有25%的几率为耳聋患者,50%的几率是正常力的携带者,25%为正常人。但假如已确认该同胞力正常,则该同胞有2/3的几率为携带者。先证者与正常人婚配的子女100%为携带者,先证者与正常力的携带者的子女50%为耳聋患者,先证者与携带雷同致聋基因的耳聋患者结合的子女100%为耳聋患者,男女患病机会均等。

对于X-连锁隐性遗传非综合征性耳聋(DFNX),如父亲正常,母亲为携带者时,子女中儿子有1/2机会患病,女儿无患病风险,但有1/2机会为携带者;如父亲患病,母亲正常时,子女中儿子无患病风险,女儿悉数为携带者。对于X-连锁显性遗传非综合征性耳聋(DFNX),如父亲正常,母亲患病时,如母亲为杂合子,子女中儿女均有1/2机会患病,如母亲为纯合子,子女中儿女悉数患病;如父亲患病,母亲正常时,子女中儿子无患病风险,女儿悉数患病。

对于线粒体基因突变导致的耳聋,其再发风险率的估计比较复杂,带有突变线粒体DNA(mtDNA)的个体是否发病受很多因素影响,与突变的性子和紧张程度、突变mtDNA所占比例、核基因产物的调节以及不同组织细胞的能量阈值均有肯定关系。对于均质性的A1555G、C1494T突变,吻合经典的母系遗传体例,mtDNA的突变可通过母亲传给子女,子女男女均可发病,但只有女性可将突变的mtDNA继承传给下一代,而男性则不再下传。先证者所有的母系亲属均携带线粒体A1555G、C1494T突变,属高危人群。母系亲属中男性的子女均不携带线粒体A1555G或C1494T突变,不会发病。对于非均质性的线粒体A7445G点突变,其母体卵细胞突变型mtDNA与野生型mtDNA并存,mtDNA在细胞的复制星散过程中发生遗传漂变,导致子细胞出现三种基因型:均质性的突变体mtDNA、均质性的正常mtDNA及非均质性的mtDNA,得到较多突变型mtDNA的子女易患病,而得到较多野生型mtDNA的子女则不易患病,类似多基因病的非孟德尔遗传体例,厥后代疾病再发风险率很难正确展望。

三、聋儿长大后,假如选择另一位障人士做配偶,能生出力正常的孩子吗?

在大多数情况下,耳聋患者之间的同症婚配可以生育力正常的子女。对于在耳聋人群中常见的隐性遗传性耳聋,通过基因检测,只要夫妻双方携带的耳聋基因缺陷不一样,即能生出力正常的孩子。必要细致的是这类孩子虽然力正常,但会是多种耳聋基因缺陷的携带者,孩子长大后需与配偶做周全的耳聋遗传检测引导生育。对于在耳聋人群中相对少见的显性或线粒体遗传性耳聋,子女患耳聋的风险大于或等于50%。做好孕前及孕早期的耳聋遗传检测对确保每个障家庭生育力健康的子女至关紧张。

四、假如一个家庭生育了一个聋儿,其家族中哪些人会面临生育聋儿的风险?

以耳聋人群中常见的隐性遗传性耳聋为例,假如一位聋儿检测到SLC26A4或GJB2两个基因突变,且两个突变分别来自父亲和母亲,则该聋儿的怙恃再生育时会有25%的几率生育聋儿,在怀孕12~26周行产前基因诊断,可以展望胎儿的力状态。该聋儿往后的配偶也应进行SLC26A4或GJB2基因突变检测,避免生育耳聋子女。此外,与该聋儿怙恃有血缘关系的所有亲属均有可能携带SLC26A4或GJB2基因突变,有生育耳聋子女的风险,对与该聋儿的怙恃有血缘关系的亲属本人及其配偶进行SLC26A4或GJB2基因检测和遗传咨询引导,有助于尽早发现伤害因素,避免生育耳聋子女。

五、哪些比较常见的基因与非综合征型耳聋有明确的关系?遗传体例如何?

根据耳聋基因检测大数据分析,发病率排在前10位的非综合征型耳聋致聋基因包括:GJB2,SLC26A4,MYO15A,OTOF,TRIOBP,MYO7A,PCDH15,LOXHD1,OTOG,CDH23,其中OTOF是神经病的致聋基因。这10个致聋基因的遗传体例均为常染色体隐性遗传。

六、常见的耳聋综合征有哪些?遗传体例及其致病基因如何?

耳聋患者伴有其他器官或体系的非常称为综合征型耳聋,如皮肤非常角化、色素非常缺失或过度沉着;视网膜色素变性、高度近视、斜视、夜盲等;发育畸形,如颅面部畸形、脊柱四肢、手指、足趾的非常等。临床上较为常见的综合征型耳聋包括以下3种。

①Waardenburg综合征(天赋性耳聋眼病白额发综合征):是天赋性耳聋中较常见的一种,约占所有天赋性耳聋的2%,重要为常染色体显性遗传,几乎100%外显,但体现度各异,致病基因包括PAX3、MITF、SOX10和EDNRB等。临床特性为前额白发,鼻根增宽,内眦外移,虹膜异色及耳聋,力损害可出现于20%~30%的患者,单侧或双侧,程度不一。根据内眦是否外移分为两型,内眦外移为I型,否则为Ⅱ型。

②Treacher-Collins综合征(颌面骨发育不全及耳聋综合征):常染色体显性遗传,呈不同程度的外显,致病基因包括TCOF1、POLR1D和POLR1C。近60%的病例可由复活基因突变引起,临床上可见散发病例。其特性为:眶上缘和颧骨发育差甚至缺如,双侧对称,乳突气化差或显明硬化,鼻窦小或完全不发育,两眶距过宽,下颌骨踝状突紧张发育不全;眼部体现为睑裂短、外方下斜,下睑外1/3通常缺如,约折半患者睫毛少或缺如,下泪点及睑板腺可缺如;耳部畸形体现为耳廓杯状、下斜或低位至下颌骨角,多数患者外耳道狭窄且扭曲,约1/3的患者外耳道缺如;多数病例中耳腔狭窄甚至为结缔组织所充填,小骨畸形,前庭耳蜗畸形或部分缺如,乳突发育差甚至气房缺如。

③Usher综合征(耳聋-视网膜色素变性综合征):常染色体隐性遗传,致病基因包括MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、SANS、CIB2、USH2A、GPR98、WHRN、CLRN1和PDZD7。大多数患者在出生时即有感音神经性耳聋,出生后至20岁之前出现视网膜色素变性。由色素性视网膜炎引起的视觉损害在10岁前常不显明,眼底镜检查难以发现,但视网膜电图(ERG)可以发现小至2~4岁儿童的感光体系功能的细小非常。Usher综合征依临床体现分为3个亚型:Ⅰ型为天赋性重度或极重度感音神经性耳聋,伴有前庭功能停滞,体现为患者活动功能的发育(坐立及行走)晚于正常儿童,色素性视网膜炎发生于10岁前。Ⅱ型体现为天赋性中重度耳聋,前庭功能正常,色素性视网膜炎发生于10~20岁。Ⅰ、Ⅱ型之间在眼科方面的临床体现区别不大,但Ⅰ型患者夜盲的出现比Ⅱ型要早。Ⅲ型常体现为进行性力损害和前庭功能停滞,变异较大。Ⅰ型和Ⅱ型Usher综合征比较常见,各占40%~45%,Ⅲ型则较少见,占5%--15%。

七、耳聋遗传检测对展望人工耳蜗植入后的结果有帮助吗?

据国外文献报道,约7%的重度、极重度耳聋患者人工耳蜗植入后觉改善结果不佳,临床上迫切必要开发新的技术在人工耳蜗植入术前展望植入结果。耳聋遗传检测有助于正确判断耳聋的病变部位(毛细胞、带状突触、螺旋神经节神经元、觉传入神经纤维等),因此对展望耳聋患者人工耳蜗植入后觉改善结果会有肯定帮助,尤其是对神经病患者人工耳蜗植入后结果的展望,其临床意义不容忽视。

OTOF基由于神经病致病基因之一,编码囊泡突触转运蛋白Otoferlin,是内毛细胞突触前结构的组成部分,影响内毛细胞突触囊泡的递质释放,OTOF基因缺陷所致神经病患者体现为天赋性极重度聋,发病早期其耳声发射(OAE)正常,性脑干反应(ABR)非常。因OTOF基因缺陷所致神经病的病变部位仅涉及内毛细胞突触前结构,人工耳蜗植入结果较好。因此,对神经病患者进行耳聋遗传检测将有助于展望人工耳蜗植入后觉改善结果。表1列举了国内皮毛关研究的效果,初步揭示了耳聋致病基因缺陷与人工耳蜗植入结果的关系,虽然研究的病例数还不够多,要得出周全而明确的结论还有待于进一步观察,但这些有益的探索将为遗传性耳聋临床“精准治疗“提供全新的技术手段。

表1.耳聋致病基因与人工耳蜗植入结果展望

基因                      蛋白功能                  耳聋类型          CI植入结果

GJB2                 离子通道蛋白             天赋性耳聋              好

SLC26A4           离子通道蛋白              天赋性耳聋             好

OTOF                  突触传递                    神经病               好

CDH23               细胞结构蛋白              耳聋综合征            好

MYO7A              细胞动力蛋白              耳聋综合征            好

KCNQ1              离子通道蛋白               耳聋综合征          好

TMC1                       未知                     迟发性耳聋           好

COCH                细胞结构蛋白             迟发性耳聋           好

LOXHD1               纤毛蛋白                 天赋性耳聋           好

MYH9                 细胞动力蛋白             迟发性耳聋         不确定

POU3F4                 转录因子                天赋性耳聋         不确定

TMPRSS3                 未知                     迟发性耳聋        不确定

CHD7                     转录因子                 耳聋综合征           差

TIMM8A            线粒体蛋白转运            耳聋综合征           差

八、耳聋遗传检测的需要性

拥有健康的子女是每个家庭的期望,研究数据注解我国每100人中至少有12人携带可导致遗传性耳聋的基因缺陷,无论是力正常的伉俪照旧障伉俪,做好孕前及孕早期的耳聋遗传检测对确保每个家庭生育力健康的子女至关紧张。目前临床上广泛开展的常见耳聋基因诊断包括GJB2(DFNB1,DFNA3),SLC26A4(DFNB4),线粒体12S rRNA基因A1555G或C1494T点突变。

约15%~20%的语前聋患者可发现GJB2基因突变,对此基因进行检测不仅对遗传性力损害临床诊断和遗传咨询有紧张帮助,还对力康复措施的选择有引导作用。有资料注解,GJB2基因突变阳性的耳聋患者人工耳蜗植入后力康复结果较阴性者更好。

约11%~15%的语前聋患者与SLC26A4基因突变有关,对于临床上颞骨CT提醒前庭导水管扩大的耳聋患者应进行SLC26A4基因突变检测,在此类患者中,90%以上的患者可找到明确的致病突变。

对氨基糖甙类药物高度敏感的线粒体12S rRNA基因A1555G和C1494T点突变在中国聋人群体的检出率共约4.4%,此突变检测在对患者明确病因的基础上,可对其他未患病的母系成员起到警示及预防作用。

随着新一代测序技术的推广应用,可同时检测几百个耳聋相干基因的大规模平行测序技术也开始走向临床服务阶段。

若家庭中致聋基因突变已被确定,高风险妊娠的产前诊断可通过胎儿细胞DNA分析进行,胎儿DNA可通过羊膜穿刺(通常在孕15~18周时进行)或绒毛膜取样(通常在孕10~12周进行)获得,最新的耳聋无创产前诊断技术也会在1~2年内服务于临床。对于明确致聋基因突变反复孕育聋儿的家庭,胚胎植入前遗传学诊断(PGD技术)可以帮助孕妇筛选正常胚胎植入子宫,以避免反复流产的痛楚。

九、近五年耳聋遗传检测方法有哪些新进展?

受限于第一代测序技术有限的通量和高昂的成本,在曩昔的十几年中,临床常规耳聋基因诊断服务仅限于GJB2和SLC26A4两个常见耳聋基因及线粒体基因1494、1555两个位点,远不能知足临床需求。近十年来新一代高通量测序技术得到迅猛发展,其中最主流的检测技术包括全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)和疾病相干基因大规模平行测序技术(massively parallel sequencing,MPS),因为疾病相干基因平行测序的高效性以及探求特定基因集变异的周全性,MPS近年来已成为鉴定致病基因的主流技术。

MPS技术应用于耳聋基因检测始于2010年,美国爱荷华大学临床医学院耳鼻咽喉科Richard Smith教授的研究小组开发了包含54个耳聋基因的MPS检测技术,目前已升级到85个基因;2011年以色列特拉维夫大学的Karen Avraham教授的研究小组开发了包含85种人类耳聋基因和161种小鼠耳聋基因的MPS检测技术;2012年美国Emory大学林曦教授的研究小组报道了行使cDNA探针技术研发的耳聋芯片,旨在进一步降低目标序列捕捉及测序的成本。2013年6月在美国斯坦福大学召开的第九届力和聋病分子生物学会议上,解放军总医院袁慧军团队首次发布了耳聋基因HL-438高通量检测平台,能够对438个耳聋相干基因同时进行单核苷酸变异(SNV)和拷贝数变异(CNV)的检测,目前,这一检测平台已更新到675个基因,其中1/3是明确的人类耳聋致病基因,2/3是模式生物耳聋模型研究或旌旗灯号通路功能研究提醒的潜在的耳聋新基因,但尚未在人类耳聋患者中证明的基因。

十、现阶段中国的耳聋遗传检测水平在国际上处于什么地位?

因为耳聋基因研究和临床基因诊断所面临的伟大挑衅,中国的耳聋遗传学家在曩昔的十年中一向在探索建立一整套高效、低成本的耳聋基因缺陷自有检测技术。在耳聋遗传检测新技术的开发、耳聋大样本高通量基因检测及遗传变异数据库建设方面,中国已处于国际领先水平。2013年9月,五十多个从事耳聋基础研究的科学家团队及临床耳科学专家团队齐聚济南,倡议成立“中国遗传性耳聋基因研究战略联盟”,在不到两年的时间里,战略联盟各研究团队完成了覆盖31个省、市、自治区近2万例耳聋大样本的临床资料和血样采集,完成了1万例耳聋样本及3000例地域匹配力正常对照个体的675个耳聋相干基因遗传变异检测,通过赓续优化NGS大数据生物信息学分析方法,建立了一整套适用于中国耳聋病例的高通量基因检测诊断流程和标准,绘制了中国人群大规模耳聋基因遗传变异数据库,为全球临床耳聋基因诊断数据的分析解释提供了海量新信息,为临床耳聋遗传咨询提供了可靠的科学依据,将临床耳聋基因诊断率提拔到了一个全新的高度。通过以上研究工作的开展,可以预见将来十年,作为耳科学领域最为热门的庞大研究课题,在遗传性耳聋致病基因鉴定的创新研究、大规模耳聋遗传变异数据库建设以及临床耳聋基因诊断技术的创新发展等领域,中国将走活着界前列。

(作者:佚名 编辑:admin)

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